研究背景与目的
胶质瘤是0-40岁儿童、青少年及年轻成人（AYA）群体中常见的脑肿瘤，也是该人群癌症相关死亡的主要原因。儿童胶质瘤可分为低级别与高级别两类。低级别胶质瘤主要由RAS-MAPK通路致病性变异驱动（如KIAA1549-BRAF融合、BRAF V600E突变、NF1种系变异），靶向治疗效果较好，极少进展为高级别胶质瘤，长期生存率较高。而高级别胶质瘤常存在组蛋白H3.3变异、受体酪氨酸激酶激活及TP53变异，采取传统放化疗方案治疗效果较差。成人胶质瘤以IDH1/IDH2变异状态为核心分型依据，IDH突变型胶质瘤进一步分为伴ATRX、TP53变异的星形细胞瘤，以及伴1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤，预后相对较好；IDH野生型高级别胶质瘤（分子胶质母细胞瘤）多存在TERT启动子变异、7号染色体获得/10号染色体缺失或EGFR扩增，预后不良。
错配修复缺陷（mismatch repair deficient，MMRD）是已明确的泛癌驱动机制，其核心机制为错配修复基因（MSH2、MSH6、MLH1、PMS2）发生变异，导致蛋白质表达缺失或功能异常，进而引发DNA复制过程中错误累积，形成独特的高突变基因组特征，部分病例还可能伴随DNA聚合酶基因（POLE、POLD1）继发性变异，进一步加剧高突变状态。MMRD胶质瘤对替莫唑胺耐药，因该药物需依赖完整的错配修复系统激活凋亡通路，而MMRD肿瘤的错配修复功能缺失；相反，此类肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感，其高突变特征可产生大量肿瘤新抗原，增强肿瘤免疫原性，进而提升免疫治疗疗效。MMRD胶质瘤可分为原发性（肿瘤初始诊断时即存在，由体细胞变异或错配修复基因致病性种系变异引发）与继发性（多由替莫唑胺治疗诱导耐药导致）两类，前者的发生率、分子特征及临床影响尚未明确，缺乏大样本研究。本研究通过多队列分析，旨在明确0-40岁人群胶质瘤中原发性MMRD的发生率、分子亚型分布特征、种系变异占比，及其对患者生存和免疫治疗响应的影响。
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研究队列：纳入基于人群的多伦多队列（TOR-Ped：0-18岁，2000-2021年；TOR-AYA：18-40岁，2000-2019年），并以St Jude儿童研究医院队列（SJ：0-18岁，2015-2021年）、儿童脑肿瘤网络队列（CBTN：0-18岁，1981-2021年）作为儿科验证队列，国际复制修复缺陷联盟（IRRDC）队列用于评估免疫治疗疗效。
检测工具：采用低通量基因组不稳定性特征分析（LOGIC）计算MMRD评分（>0定义为MMRD），结合全外显子测序（WES）的微卫星插入/缺失（MS-indel）负荷分析、免疫组化及基因组学检测，验证原发性MMRD状态。
统计学分析：通过χ²检验比较原发性MMRD在不同肿瘤分级、分子亚型中的患病率差异；采用Kaplan-Meier法进行生存分析，多变量Cox比例风险模型评估影响总生存期（OS）的因素，以p<0.05为差异有统计学意义。
研究结果
1、原发性MMRD胶质瘤的总体特征
本研究共纳入1389例胶质瘤，排除7例非多伦多原始队列病例后，1382例纳入分析。其中儿科队列（<18岁）共977例，AYA（青少年及年轻成年人）队列（18-40岁）共405例。共有34例存在MMRD（2.5%），其中高级别胶质瘤中原发性MMRD比例范围为3.7%-12.4%（30/483，总体6.2%，95%CI 4.2-8.7），低级别胶质瘤中该比例不足1%（4/899，0.4%，95%CI 0.1-1.1），两者差异有统计学意义（χ²检验p<0.0001）【图1】。
图1：儿童、青少年和年轻成人胶质瘤中原发性错配修复缺陷的发生率。（A）高级别胶质瘤；（B）低级别胶质瘤。红色圆点代表原发性错配修复缺陷（primary MMRD），蓝色圆点代表错配修复功能正常（MMRP）。
在多伦多队列中，儿童高级别胶质瘤MMRD比例为12.4%（14/113，95%CI 6.9-19.9）显著高于AYA高级别胶质瘤的3.7%（7/188，95%CI 1.5-7.5），差异有统计学意义（χ²检验p=0.0087）；儿童低级别胶质瘤（n=682）中仅1例为原发性MMRD，且快速进展为高级别胶质瘤。
2、原发性MMRD胶质瘤的分子亚型分布特征
在低级别胶质瘤中，少突胶质细胞瘤（33例）、融合驱动型低级别胶质瘤（n=262）均无原发性MMRD；BRAF V600E突变型低级别胶质瘤（n=92）中仅1例存在MMRD。AYA的IDH突变型星形细胞瘤（n=121）中有2例存在MMRD（1.7%）【图2】。
图2：各分子亚型胶质瘤中原发性错配修复缺陷MMRD的发生率：（A）儿童（年龄<18岁）胶质瘤中MMRD的分布；（B）青少年及年轻成人（年龄18-40岁）胶质瘤中MMRD的分布。
在高级别胶质瘤中，儿童的H3突变型高级别胶质瘤（n=135）中仅1例存在MMRD（0.7%），该病例合并MSH2与TP53致病性种系变异；IDH突变型高级别胶质瘤（n=8）中5例存在MMRD（62.5%），且均携带体细胞致病性TP53变异；IDH野生型/H3野生型且携带TP53变异的胶质瘤（n=61）中21例存在MMRD（34.4%）。AYA的H3突变型胶质瘤（n=15）、少突胶质细胞瘤（n=31）均无原发性MMRD；TERT启动子变异/7号染色体获得/10号染色体缺失的分子胶质母细胞瘤（n=39）中1例存在MMRD（2.6%）；其他胶质母细胞瘤（n=32）中6例存在MMRD（18.8%），其中携带TP53变异的15例中有5例存在MMRD（33.3%）。
在所有胶质瘤中，少突胶质细胞瘤（n=67）、BRAF V600E突变型胶质瘤（n=110）、组蛋白突变驱动型胶质瘤（n=150）不存在或罕见MMRD。
3、原发性MMRD胶质瘤的基因组特征与种系变异
本研究共纳入41例原发性MMRD胶质瘤，其中40例可进行详细的基因组分析，结果显示MMRD评分较高，但具有显著异质性。MMRD评分与错配修复基因变异存在关联，携带MSH2/MLH1变异的MMRD评分显著高于MSH6/PMS2变异者。继发性驱动变异主要包括TP53（85.0%，34/40）、RAS-MAPK通路基因（65.0%，26/40，包括FGFR1、FGFR2、PDGFRA、EGFR和NF1）、DNA聚合酶基因（38.2%，13/34，含POLE/POLD1）和IDH1（7/40，17.5%）。相比之下，儿童、青少年和年轻成人胶质瘤中常见的致病性变异（如H3变异和BRAF V600E突变）少见。IDH1变异（17.5%，7/40）与POLE/POLD1变异相互排斥【图3】。
图3：错配修复缺陷型（MMRD）胶质瘤的分子特征谱：错配修复功能缺失（Mismatch repair loss）指通过免疫组织化学检测发现错配修复蛋白表达缺失，或检测到错配修复基因存在致病性变异。其他RAS-MAPK通路基因包括除BRAF外的其他致病性变异（涉及基因包括FGFR1、FGFR2、PDGFRA、EGFR及NF1）。
35例有明确种系数据的原发性MMRD胶质瘤中，94.3%（33/35）由致病性种系变异引起，其中60.6%（20/33）为林奇综合征【图4A-B】，39.4%（13/33）为遗传性错配修复缺陷综合征（CMMRD）；结合IRRDC队列（n=231），林奇综合征相关胶质瘤多携带MSH2/MLH1种系变异（80.3%，53/66），CMMRD相关胶质瘤多携带PMS2种系变异（67.9%，112/165）【图4C】，差异有统计学意义（χ²检验p<0.0001）；林奇综合征患者胶质瘤诊断年龄中位数（16.0岁，IQR12.4-28.3）显著高于CMMRD患者（10.0岁，IQR7.0-13.5），差异有统计学意义（Wilcoxon秩和检验p<0.0001）。
图4：种系驱动型原发性错配修复缺陷（MMRD）胶质瘤的特征：（A）本研究所有队列中胶质瘤的原发性MMRD：种系来源vs体细胞来源；（B）种系MMRD中林奇综合征与CMMRD的比例；（C）每种癌症易感综合征中四个错配修复基因突变的占比。两种综合征间的突变占比存在显著差异（p<0.0001）。纳入样本包括多伦多队列和IRRDC队列的胶质瘤；（D）种系MMRD癌症易感综合征患者的胶质瘤诊断年龄分布。两种综合征间的年龄分布存在显著差异（p<0.0001）。纳入样本包括多伦多队列和IRRDC队列的胶质瘤。竖线代表诊断年龄的中位数。
4、原发性MMRD胶质瘤的生存及对免疫治疗的响应
多伦多队列252例高级别胶质瘤中，IDH状态（p=0.0002）、肿瘤部位为非大脑半球（p=0.0001）为OS不良的独立危险因素。IDH野生型高级别胶质瘤中，原发性MMRD与MMRP（错配修复功能正常）患者的OS无显著差异（38.1% vs 14.0%，log-rank p=0.19）【图5A】；IDH突变型高级别胶质瘤中，接受放化疗后，原发性MMRD患者OS显著低于MMRP患者（17.9% vs 53.9%，log-rank p<0.0001）【图5B】。多因素Cox回归分析显示，原发性MMRD是IDH突变患者OS不良的独立预测因子（HR=12.6，95%CI 2.8-57.5，p=0.0011）。
IRRDC队列的172例原发性MMRD胶质瘤中，儿童患者接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后的5年OS（45.7%，95%CI 35.1-59.5）显著高于未接受者（11.5%，95%CI 5.0-26.1），差异有统计学意义（log-rankp<0.0001）；AYA患者接受ICI治疗后的5年OS（47.5%，95%CI 23.9-94.4）高于未接受者（0%），差异无统计学意义（log-rankp=0.063）【图5C】。CMMRD患者接受ICI治疗后的5年OS（44.7%，95%CI 32.7-61.1）显著高于未接受者（10.9%，95%CI 4.6-25.9），差异有统计学意义（log-rankp<0.0001）；林奇综合征患者接受ICI治疗后的5年OS（42.8%，95%CI26.5-69.1）高于未接受者（0%），差异无统计学意义（log-rankp=0.28）【图5D】；多因素分析显示，ICI治疗是改善OS的唯一显著预测因子（HR=0.4，95%CI 0.3-0.7，p=0.0017）。
图5：儿童、青少年和年轻成人高级别胶质瘤患者总生存期的Kaplan-Meier曲线：（A）原发性错配修复缺陷（MMRD）与错配修复功能正常（MMRP）的IDH野生型高级别胶质瘤患者的总生存期；（B）MMRD与MMRP的IDH突变型高级别胶质瘤患者的总生存期；（C）按患者年龄分层（儿童或青少年及年轻成人），比较免疫检查点抑制剂（ICI）与放化疗在原发性MMRD胶质瘤患者中的疗效；（D）按癌症易感综合征分层（林奇综合征或CMMRD），比较免疫检查点抑制剂与放化疗在原发性MMRD胶质瘤患者中的疗效。
讨 论
本研究首次在基于人群的0-40岁胶质瘤队列中证实，原发性MMRD的发生率（高级别胶质瘤中3.7%-12.4%）显著高于既往报道，且几乎仅见于高级别胶质瘤。儿童MMRD的发生率高于青少年和年轻成人，提示临床需加强该人群尤其是儿童高级别胶质瘤的原发性MMRD筛查。
本研究表明，几乎所有由基因融合和特定拷贝数异常驱动的胶质瘤均不存在MMRD。这包括大多数由BRAF、FGFR、NTRK、ALK等融合驱动的儿童低级别胶质瘤，以及以7号染色体获得、10号染色体缺失、EGFR扩增为特征的成人胶质母细胞瘤。在IDH突变型胶质瘤中，携带1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤也不存在MMRD。原发性MMRD主要存在于IDH突变型伴TP53变异、IDH野生型/H3野生型伴TP53变异的高级别胶质瘤，这一分布特征为精准筛查提供指导。
本研究中，94.3%的原发性MMRD胶质瘤由错配修复基因致病性种系变异引起。且林奇综合征占比（60.6%）高于CMMRD（39.4%），这与以往研究认为原发性MMRD主要与CMMRD相关是不同的。因此，建议对所有MMRD胶质瘤患者进行种系变异检测，并对相关家庭成员进行检测。以早期识别林奇综合征/CMMRD高危人群。林奇综合征与CMMRD相关胶质瘤在突变基因（MSH2/MLH1vsPMS2）、发病年龄（16.0岁vs10.0岁）上存在显著差异，但ICI对两者的疗效无显著差异。
原发性MMRD胶质瘤的诊断具有挑战性。这些胶质瘤具有高度的基因组微卫星不稳定性，而基于面板的检测方法无法准确捕捉这一特征。因此，使用功能基因组学工具可以可靠地检测MMRD。本研究结果表明，特定参数可识别存在原发性MMRD风险的肿瘤，这些参数包括组织学特征、特定驱动分子、甲基化阵列和功能测定。结合临床特征（如胃肠道和泌尿生殖系统肿瘤家族史以及特定体征），可作为儿童、青少年和年轻成人原发性MMRD胶质瘤检测的因子。
原发性MMRD的诊断之所以重要，是因为这类肿瘤的诊疗方式与其他胶质瘤不同。原发性MMRD低级别胶质瘤罕见，但会快速进展为高级别胶质瘤。因此，更积极的治疗（如尽早切除肿瘤）可能改善患者预后。原发性MMRD胶质瘤对替莫唑胺耐药（因错配修复功能缺失，无法激活药物诱导的凋亡通路），且IDH突变型原发性MMRD胶质瘤患者接受传统放化疗后的OS更差，需要采取其他药物治疗。一种潜在可行的治疗原则是最大限度切除肿瘤，随后采取ICI治疗。ICI治疗可显著改善原发性MMRD胶质瘤患者的OS，且不受年龄、综合征类型（林奇综合征/CMMRD）的影响。
本研究队列数据为回顾性收集，不同中心的肿瘤类型、治疗方案存在差异，可能影响原发性MMRD患病率及生存分析结果；部分肿瘤缺乏足够组织样本进行全面分子检测，可能导致高度弥散性肿瘤的代表性不足。另外IRRDC队列的ICI治疗分配非随机化，且AYA、林奇综合征患者的样本量较小，可能导致该亚组的生存获益分析结果存在偏倚，需前瞻性随机对照研究进一步验证。
结 论
本研究为儿童、青少年和年轻成人原发性MMRD胶质瘤的特征和诊疗提供了重要见解。应制定指南以提高对这类特殊类型肿瘤的认识和检出率，进而为患者提供适当的治疗。免疫检查点抑制剂可改善此类肿瘤的预后。原发性MMRD胶质瘤中致病性种系变异比例很高，因此遗传咨询和检测具有重要意义，这将有助于及早诊断和治疗，改善患者生存，并帮助患者家属进行肿瘤预防管理。
参考资料：The landscape of primary mismatch repair deficient gliomas in children, adolescents, and young adults:a multi-cohort study. Lancet Oncol 2025; 26:123-35, doi: 10.1016/ S1470-2045(24)00640-5
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